3. 靶向放射性配體設計

3.1 理想靶點的關鍵特征

TRT 的理想靶點必須滿足嚴格標準，在治療療效、安全性和臨床適用性之間取得平衡。這些靶點通常是細胞表面蛋白，以確保循環放射性藥物的可及性，并且必須具有成藥性、高特異性、安全性，且在病理生理條件下穩定 [57]。通過轉化合作進行的有效驗證，有助于推動可行的 TRT 研發，減少早期藥物研發中常見的高淘汰率。靶點的穩定且一致表達對于確保最大治療療效至關重要。靶點的基因組和表型穩定性是臨床成功的關鍵，因為表達不穩定會削弱 TRT 的效果。癌細胞表現出基因組不穩定性 —— 這是癌癥的一個標志 —— 由染色體異常和高突變率驅動 [58]，這通常導致抗原表達異質性和治療耐藥克隆的出現，對受體酪氨酸激酶（RTKs）等癌癥特異性標志物的靶向構成挑戰，需要適應性治療策略 [59]。相比之下，傳統治療產生的達爾文選擇壓力機制可能不適用于 TRT 的靶點，因為靶點不一定參與致癌通路，因此可能具有更穩定的表達。在這一背景下，腫瘤微環境（TME）中的靶點 [60]，如癌癥相關成纖維細胞（CAFs）表達的蛋白或細胞外基質（ECM）蛋白，被認為在遺傳上更穩定，即使在腫瘤進化過程中也能維持這種穩定性 [61-64]，這支持了 FAP 靶向等腫瘤微環境靶向策略可能規避抗原變異性的原則 [65]。

靶點的可利用性（由表達水平、細胞定位和靶點與配體結合的可及性決定）會影響劑量需求。低表達或可及性受限的靶點需要更高的輻射暴露以彌補配體結合不足，而高可利用性的靶點對動力學選擇性更敏感，可能僅需少量活性成分即可實現治療療效，從而允許使用更低劑量。特異性可防止脫靶結合并降低毒性，如 HER2 等靶點，其在乳腺癌細胞中的表達比非惡性細胞高 40-100 倍 [66]。

放射性配體還必須能夠有效到達并結合靶點。組織可及性至關重要，生理屏障會顯著影響遞送 [57]。載體特性強烈影響藥代動力學和膜穿透性 [67]。血腦屏障根據大小、親水性和電荷限制分子通過，限制了 TRT 在中樞神經系統（CNS）中的應用 [68]。同樣，間質膜的擴散受限可能阻礙大尺寸放射性配體的遞送 [69-73]。盡管存在這些限制，但治療診斷學的進步，包括小分子 PET 示蹤劑的開發和標準治療（如破壞血腦屏障的放療和化療）誘導的通透性變化，正在擴大 TRT 在腦轉移患者中的應用潛力 [74]。值得注意的是，早期臨床研究表明，SSTR2 靶向和 PSMA 靶向 TRT 對中樞神經系統轉移灶具有治療活性 [75,76]，目前正在通過動脈內給藥、nm顆粒包裹、受體介導的轉胞吞作用、鞘內給藥和預靶向系統（我們將在后面的章節中討論）等方式，努力提高穿透性和靶向性 [74,77-79]。

有效的配體 - 靶點內化通過將輻射集中在細胞內并延長 DNA 暴露時間，可提高所有放射性核素治療的效果，但對于俄歇電子和內轉換電子發射體尤為關鍵，其細胞毒性潛力取決于與核 DNA 的nm級距離。因此，選擇有助于內化的靶點對于這些發射體至關重要，但并非絕對必要，正如臨床前研究所示，俄歇電子也可通過脂筏介導的細胞膜氧化發揮細胞毒性作用，而非僅依賴于靠近細胞核 [80]。

靶點穩定性是實現持久抗腫瘤活性的關鍵。事實上，酶降解或釋放到循環中可能導致放射性配體攝取不足和輻射衰變不匹配（尤其是對于1??Lu或22?Ac等長壽命同位素），從而損害治療效果。穩定的靶點（理想情況下位于細胞外）可改善靶向性并限制全身效應 [57]。

傳統治療以靶點在疾病中的生物學作用為基礎，越來越強調優先選擇那些功能被認為與癌癥病理密切相關的靶點，而非容易干預的靶點 [81]。相比之下，TRT 不一定需要參與致癌通路的靶點。關鍵要求是靶點在腫瘤中穩定且選擇性表達，且在非惡性組織中少量存在。例如，PSMA 在前列腺癌中具有明確作用，在非前列腺組織中表達極少，并具有治療優勢，如對 ADT 的應答上調 [12]。相反，靶向 RTKs 可能面臨挑戰，因為癌細胞通常可通過適應來克服信號通路的改變，這會損害對它們的靶向 [82]。因此，癌癥靶點（如 SSTR2、PSMA、 glypican 3 或碳酸酐酶 IX（CAIX））、基質靶點（如 FAP）或血液學抗原（如 CD33）仍然是符合這些關鍵要求的有前景的靶點。

3.2 靶點識別策略

發現 TRT 的新型靶點需要廣泛的實驗、計算和轉化方法。利用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學以及空間和 / 或單細胞組學進行的高通量分子分析，能夠大規模鑒定癌癥特異性靶點 [83]。公共數據庫，包括癌癥基因組圖譜 [84]、基因型 - 組織表達項目 [85] 和臨床蛋白質組腫瘤分析聯盟 [86]，為靶點鑒定提供了豐富的組學資源，實現了經濟高效且快速的發現。其他相關平臺包括癌癥靶點發現與開發 [87]、開放靶點 [88] 和 DisGeNET [89]，這些平臺將分子靶點與癌癥病理聯系起來；以及藥物庫 6.0（參考文獻 [90]），這是一個藥物和毒性相關數據庫，能夠排除具有潛在靶向腫瘤外效應的候選靶點。盡管人工智能（AI）工具尚未在 TRT 中廣泛應用，但它們可協助分析這些癌癥數據集，以鑒定腫瘤特異性表達模式和成藥位點 [91,92]。

AlphaFold [93] 和 RoseTTAFold [94] 等計算工具能夠以接近實驗的準確性預測蛋白質特征（如三維結構、成藥位點和相互作用動力學），盡管需要進一步優化以有效捕捉放射性配體 - 靶點相互作用。基于機器學習的優先級排序工具通過根據組織特異性、表達一致性和可及性對 TRT 候選靶點進行系統排序，進一步簡化了靶點選擇。AtomNet [95] 等平臺可預測藥物 - 靶點相互作用和結合親和力，而 BioBERT [96] 則從生物醫學文獻和電子健康記錄中提取靶點發現的見解。

除了從頭靶點識別外，藥物重定位提供了一種經濟高效的策略，可擴大 TRT 靶點庫并簡化臨床試驗，方法是利用現有的安全性和療效數據，尤其是對于已有療效明確藥物（如用于 SSTR2 表達癌癥的奧曲肽）的適應癥。臨床獲批的抗體、ADC 和小分子抑制劑常被重新改造用于 TRT 應用（如我們在后面章節中討論的）。基于 AI 的藥物重定位涉及使用機器學習模型篩選癌癥治療數據集，以預測符合 TRT 要求的超適應癥。新興模型（例如 TxGNN 和 DeepDR [99]）已在傳統藥物重定位中展示出實用性，通過納入放射性配體特異性參數，可適用于 TRT。此外，基于 AI 的模型還可挖掘天然配體庫，以鑒定新型 TRT 候選物 [99]。

反向轉化研究以臨床結果為起點鑒定靶點，可確認靶點相關性并提供治療應答的見解。在前列腺癌中，胃泌素釋放肽受體（GRPR）是一種在低級別腫瘤中過表達的神經肽受體，已被臨床評估為分子成像靶點。對??Ga - PSMA（靶向 PSMA）和??Ga - RM2（靶向 GRPR）PET-CT 的直接比較表明，兩者的攝取模式具有互補性，GRPR 靶向成像可檢測到 PSMA 低表達或無表達的病變 [100,101]。在這一背景下，分析接受 1??Lu - PSMA-617 治療患者的臨床應答，可能會發現 GRPR 是替代或聯合策略的次要靶點。這一分析可通過在 GRPR 水平高的患者中，使用 PSMA 替代 PET 成像（如??Ga - RM2（[100,101]））進行治療后隨訪，以驗證 GRPR 作為一種可靶向的替代脆弱性。盡管尚未進行前瞻性評估，但這一策略例證了分子成像如何幫助鑒定互補靶點，并指導個體化聯合或序貫治療。組織學、分子和基于生物標志物的分析，以及基于 AI 的病理學分析，也有助于鑒定替代靶點并監測靶點表達隨時間的變化，從而輔助患者分層。評估 TRT 后免疫檢查點的上調和 DNA 損傷應答的失調，也可分別指導與 ICIs 或聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的聯合策略。最后，需要在臨床前和臨床環境中，使用考慮種間差異和模型相關性的方法，對 TRT 靶點進行嚴格驗證，以確保可靠的臨床轉化。

3.3 分子骨架

選擇最佳遞送載體是克服遞送挑戰的關鍵（圖 2）。小分子和肽可穿透致密腫瘤，但腎清除率高 [67]，因此需要進行修飾，如與白蛋白結合或多聚化（通過化學連接多個配體單元以增強親和力和保留）（圖 3）。然而，其中一些策略也可能增加毒性。靶向可及性細胞外蛋白的大抗體能夠實現特異性結合，并延長保留時間和活性，尤其是在與長壽命放射性核素偶聯時，但它們的尺寸限制了穿透性，且在血漿中的長半衰期可能增加血液毒性。此外，當用 22?Ac等載荷標記時，基于抗體的放射性配體的緩慢清除令人擔憂，因為 225Ac 的α粒子衰變會導致諸如 221Fr、217At 和 213Bi（會釋放額外的α、β和γ射線）之類的子放射性核素由于反沖從螯合劑中釋放出來，從而有可能重新分布到非惡性組織中。較小的抗體片段（如單域抗體（sdAbs）、Affibodies 或 minibodies）可能是平衡特異性和清除率的一種可行替代方案。

 

4. TRT 的臨床轉化

TRT 的臨床應用是癌癥治療的重大突破，分子工程的前沿進展目前正越來越多地應用于常規臨床實踐。首批在癌癥患者中測試 TRT 的臨床試驗利用了過表達的靶點，并展示了其作為精準醫學方法的潛力。目前可用的多種 TRT 處于不同的臨床轉化階段，其靶點分為四大類：（1）已有臨床獲批 TRT 的靶點；（2）處于臨床研發管線中的靶點，正在治療性臨床試驗中進行測試，終點關注安全性、療效和腫瘤學結局；（3）TRT 的新興靶點，目前正在早期臨床前研究和 / 或成像試驗中進行評估，重點是展示腫瘤攝取和轉化治療潛力；（4）腫瘤微環境相關靶點，旨在將 TRT 應用擴展到癌細胞之外（表 1；補充表 1 和 2）。TRT 的武器庫不斷擴大，涵蓋癌細胞特異性靶點和腫瘤微環境相關靶點，有潛力將這種治療方式的適用性擴展到多種惡性腫瘤和未滿足的腫瘤學需求。

4.1 已有臨床獲批 TRT 的靶點

4.1.1 CD20

CD20 是主要在惡性 B 淋巴細胞上表達的細胞表面抗原，使其成為血液腫瘤學治療的有效靶點。血液系統癌癥的臨床獲批 TRT 包括放射性標記的抗 CD20 抗體??Y - 伊布替康替伊克斯坦和 131 I - 托西莫單抗，這些藥物在 21 世紀初被報道對非霍奇金淋巴瘤（NHL）有效。盡管有這些觀察結果，但由于競爭、高成本和報銷政策不足，這兩種藥物在過去幾年中均已停產。抗體工程工具的進步，包括單域抗體和抗體片段的探索 [104,105]，以及 α 粒子發射體的放射性標記 [104,106]，使人們對 CD20 靶向 TRT 治療 NHL 重新產生了興趣。

4.1.2 去甲腎上腺素轉運體

去甲腎上腺素轉運體是一種在突觸前神經元中表達的跨膜蛋白，是治療神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤等罕見中樞神經系統癌癥的相關靶點 [107,108]。131 I - 間碘芐基胍（開發為 131 I - MIBG）是一種放射性標記的去甲腎上腺素類似物（可被去甲腎上腺素轉運體選擇性攝取），于 2018 年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，盡管其效用受到早期方法中劑量不足的限制。在 21 世紀末，臨床證據表明，高活性劑量測定指導的策略可能提高 131 I - 間碘芐基胍的療效 [109]。然而，盡管取得了這些令人鼓舞的結果，由于競爭、商業需求不足和財務挑戰，這種 TRT 的生產已于 2024 年初停止 [110,111]。這種情況強調了需要持續支持 TRT 作為一種治療選擇，正在進行的劑量和聯合治療研究旨在恢復其在罕見癌癥中的效用。

4.1.3 SSTR2

SSTR2 通常在分化良好的 NETs 中過表達。使用 DOTATATE 靶向該受體具有診斷和治療優勢，包括對轉移性低級別胃腸胰（GEP）NETs 患者的顯著療效 [3]（表 1）。相反，在分化差的 NETs 中通常觀察到的 SSTR2 弱表達與不良預后相關，這強調了需要根據腫瘤分級和分子背景調整 SSTR 靶向 TRT [112]。

NETTER-1 試驗的結果確立了 1??Lu - DOTATATE 作為分化良好的 1-2 級中腸 NETs 的標準治療，與高劑量奧曲肽相比，其無進展生存期（PFS）有統計學顯著改善 [3]（表 1）。該試驗的長期隨訪結果證實了 TRT 的安全性，在延長監測期內（中位隨訪約 76 個月）未觀察到額外的繼發性惡性腫瘤或新的安全性信號，進一步強化了 1??Lu - DOTATATE 的有利風險 - 獲益特征 [1]。事后分析表明，病灶直徑≤3 厘米的患者從 1??Lu - DOTATATE 中獲益最多，支持在選定患者中更早使用 [114]。III 期 NETTER-2 試驗進一步證明了 1??Lu - DOTATATE 的療效，在該試驗中，1??Lu - DOTATATE 聯合一線奧曲肽用于治療 2-3 級 GEP NETs 患者。與單獨使用奧曲肽相比，聯合治療顯著延長了無進展生存期（PFS），重新定義了這些癌癥的一線治療 [115]。該試驗首次通過隨機亞組研究提供了 1??Lu - DOTATATE 治療 3 級 NETs 患者的療效證據（PFS 22.2個月vs. 5.6 個月; HR 0.266, 95% CI 0.145–0.489），與 2 級 NETs 患者的療效相似（PFS 29.0 個月vs. 13.8 個月；HR 0.306，95%  CI 0.176-0.530）[116]，表明 TRT 也可用于治療更具侵襲性的 NETs。NETTER-2 試驗未顯示出總生存期（OS）改善，這可能是由于交叉率高（48%）以及 2 級 NETs 的惰性（占試驗隊列的 65%），這些腫瘤通常與較長的總生存期（OS）相關，因此難以證明這種獲益 [115]。

另一項重要里程碑是單臂 II 期 NETTER-P 試驗，該試驗于 2024 年促成 1??Lu - DOTATATE 獲批用于治療兒科 GEP NETs（參考文獻 [117]）。盡管取得了這些成功，但一些 SSTR2 陽性腫瘤患者對 1??Lu - DOTATATE 的臨床應答可能有限，治療耐藥性仍然是一個令人擔憂的問題。盡管 PET 成像是確認 SSTR2 陽性的關鍵，但還需要其他策略來克服治療耐藥性。針對 SSTR2 的 α 粒子發射 TRT 正在興起，如 212 Pb - DOTAMTATE、212 Pb - VMT-α-NET 和 22?Ac - DOTATATE，這些藥物正在涉及 TRT 初治和 TRT 后 NETs 患者的早期試驗中進行測試。選擇 SSTR 激動劑（如 1??Lu - DOTATATE，結合后會內化）還是拮抗劑（如 1??Lu - DOTA-LM3 和 1??Lu - DOTA-JR11，可實現更高攝取而無顯著內化），可能是臨床應答的主要決定因素 [120,121]。

在臨床研究中，基于拮抗劑的方法正受到越來越多的關注，越來越多的臨床試驗優先對其進行評估，因為它們可能能夠更有效地靶向 SSTR2，尤其是在該標志物表達異質性的腫瘤中 [122,123]。這一優勢歸因于 SSTR2 拮抗劑通常能夠結合該靶點的活性和非活性構象，從而改善結合和藥代動力學 [124]。在小鼠模型中的一項研究表明，1??Lu - DOTA-JR11 在腫瘤中的累積高于 1??Lu - DOTATATE，從而提高了活性 [125]。此外，一項前瞻性試驗證實了??Ga - DOTA-JR11 和 1??Lu - DOTA-JR11 的高病灶攝取，且后者放射性配體的峰值標準化攝取值（SUV）與預計吸收劑量之間存在強相關性 [126]。SSTR2 與其他受體（如多巴胺受體 D2 和 SSTR5，這兩種受體在 NETs 中也過表達）的異二聚化增加了進一步的復雜性，影響放射性配體結合、內化，進而影響治療應答，但也可能為聯合治療提供機會 [127,128]。除 NETs 外，1??Lu - DOTATATE 正被測試作為廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者的一線聯合標準治療 [129]、進展性或高危腦膜瘤患者的二線單藥治療 [130]、復發情況下的單藥治療以及新診斷膠質母細胞瘤的聯合標準治療（NCT05109728），以及在接受過兩種或更多線標準治療后進展的 IV 期或復發乳腺癌患者中的單藥治療（NCT04529044）。

4.1.4 PSMA

作為約 85% 前列腺癌中過表達的蛋白，PSMA 是一個可靠的治療靶點 [12]。III 期 VISION 試驗是一項隨機研究，納入了 831 例 PSMA 陽性轉移性 CRPC 患者，結果表明，1??Lu - PSMA-617（每 6 周給藥 7.4 吉貝可，共 4-6 個周期）可改善接受過 ARPIs 和 1-2 線紫杉烷類方案治療后疾病進展的患者的結局。與單獨使用標準治療（SOC）相比，1??Lu - PSMA-617 聯合標準治療（SOC）顯著延長了總生存期（OS）（延長 4.0 個月，15.3 個月vs. 11.3 個月）和影像學無進展生存期（PFS）（延長 5.3 個月），從而獲得了監管批準 [4]（表 1）。在 II 期 TheraP 試驗中，1??Lu - PSMA-617 與卡巴他賽進行了比較，結果顯示前列腺特異性抗原（PSA）應答率有所改善，盡管總生存期（OS）無顯著差異 [20]。在這些試驗中，治療耐受性良好，包括接受多達 6 個周期治療的患者，不良事件（AEs）可控，且對生活質量（QOL）無不利影響 [18]。正在進行的 PSMA 靶向 TRT 方法包括 1??Lu - PSMA-617 和 1??Lu - PSMA-I&T。臨床試驗正在不同場景中評估這些 TRT，從高危局限性前列腺癌到轉移性激素敏感性前列腺癌（HSPC）和 CRPC，包括化療前后，以及與 ADT、ARPIs 或紫杉烷類化療等標準治療（SOC）方案聯合使用。這些試驗中的患者選擇通常需要通過??Ga - PSMA PET-CT 確認 PSMA 高表達。

在化療前轉移性 CRPC 場景中，關鍵 III 期試驗包括 PSMAfore（NCT04689828）（評估 1??Lu - PSMA-617）以及 SPLASH（NCT04647526）和 ECLIPSE（NCT05204927）（均評估 1??Lu - PSMA-I&T）（表 1；補充表 1）。這些試驗正在比較 PSMA 靶向 TRT 與換用 ARPI，將 TRT 定位為傳統內分泌序貫治療的潛在替代方案。PSMAfore 試驗的結果 [22] 促成 1??Lu - PSMA-617 的批準范圍擴大，納入了接受過 ARPIs 且適合延遲紫杉烷類化療的 PSMA 陽性轉移性 CRPC 患者，標志著 TRT 的使用向更早階段轉變，并顯著擴大了患者資格。盡管測試 1??Lu - PSMA-617（參考文獻 [4,22]）和 1??Lu - PSMA-I&T [131] 的試驗均達到了影像學無進展生存期（PFS）改善的主要終點，但總生存期（OS）結局受到高交叉率的影響，這一挑戰正在進行中的試驗中得到解決 [132]。

多項研究也在評估1??Lu - PSMA-617 與 ARPIs 聯合治療 CRPC 的效果：ENZA-p、PSMACare（NCT05849298）和 PSMAndARPI（NCT06894511）。在 ENZA-p II 期試驗 [133,134] 中，在多西他賽或 ARPI 初治、具有早期進展風險因素的轉移性 CRPC 患者中，將 1??Lu - PSMA-617 添加到恩雜魯胺中，與恩雜魯胺單藥治療相比，顯著延長了前列腺特異性抗原（PSA）無進展生存期（PFS），支持在 CRPC 一線治療中采用聯合策略的合理性。

在激素敏感性場景中，III 期試驗（包括 PSMAddition（NCT04720157）、PEACE-6（NCT06496581）和 STAMPEDE-2（NCT06320067））正在研究 1??Lu - PSMA-617 與標準治療（SOC）（ADT 和 ARPI，聯合或不聯合外照射放療（EBRT）或多西他賽）聯合使用的效果。UpFrontPSMA II 期試驗進一步表明，在新診斷的高容量轉移性前列腺癌患者中，在多西他賽之前給予 1??Lu - PSMA-617，與單獨使用多西他賽相比，改善了去勢抵抗的發生時間和前列腺特異性抗原（PSA）無進展生存期（PFS）（31 個月vs.  20 個月；HR 0.60，95% CI 0.37-0.98；P=0.039）[135]。在寡轉移性 HSPC 中，隨機 II-III 期試驗正在評估將 1??Lu - PSMA 藥物添加到立體定向消融放療中是否能改善局部控制并延遲全身進展（PSMA-DC（NCT05939414）、LUNAR（NCT05496959）、POPSTAR II（NCT05560659））。在高危局限性疾病患者中，多項 I-II 期試驗（LuTectomy（NCT04430192）、NEPI（NCT06388369））正在評估 1??Lu - PSMA-617 的新輔助使用。LuTectomy 試驗表明，術前 1-2 個周期可安全地向前列腺遞送靶向輻射，且不會影響手術結局 [136]。

同時，PSMA 靶向 TRT 的試驗正在測試轉移性 CRPC 患者中的替代放射性核素，以提高療效或解決對基于 1??Lu的 TRT 的耐藥性。這些研究包括使用 α 粒子發射體（如22?Ac）標記 PSMA-617（AcTION（NCT04597411））或 PSMA-I&T（AlphaBreak（NCT06402331））的試驗，以及使用 β 粒子發射體（如與 PSMA-I&T 結合的 1?1 Tb（VIOLET（NCT05521412））和與 SAR-bisPSMA 結合的??Cu（SECuRE（NCT04868604））的試驗。

毒性仍然是 PSMA 靶向 TRT 臨床應用中的一個重要考慮因素。事實上，1??Lu - PSMA-617 會在唾液腺和腎臟中累積，可能分別導致口干癥和腎毒性 [4,20]。基于 22?Ac的治療也面臨唾液腺毒性的挑戰。盡管22?Ac - PSMA-617 在 1??Lu耐藥患者中療效顯著 [5]，但它也可能導致或加重口干癥。然而，口干癥的發生率因放射性核素構建體而異；與較小的配體相比，J591 等抗體載體的唾液腺攝取更低 [137]。臨床試驗表明，與 22?Ac - PSMA-617（參考文獻 [24]）相比，22?Ac - J591（參考文獻 [138]）的口干癥發生率更低，盡管這些試驗的設計和報告標準存在差異。除了基于放射性配體設計的緩解策略外，還應考慮轉移性 CRPC 中的其他靶點。值得注意的是，新興的激肽釋放酶 2 靶向 TRT 可能是一種有前景的替代方案，因為在一個小隊列中的首次人體試驗顯示，其唾液腺攝取低，且腫瘤靶向效果顯著 [139]。PSMA 靶向 TRT 療效的其他擔憂源于 PSMA 對雄激素受體活性的依賴性，以及 ADT 的時機影響患者結局這一事實，這凸顯了需要對 PSMA 表達動態進行縱向研究 [140]。此外，PSMA 的異質性表達模式強調了伴隨診斷和 PSMA PET 成像在改善治療計劃中的重要性 [141]。最后，在前列腺癌以外的惡性腫瘤（如唾液腺和甲狀腺腫瘤以及膠質母細胞瘤）中檢測到 PSMA，可能會擴大 PSMA 靶向 TRT 的應用范圍，盡管在某些腫瘤類型中，PSMA 的表達似乎主要位于內皮細胞 [142]。

4.2 處于臨床研發階段的 TRT 靶點

4.2.1 胃泌素釋放肽受體（GRPR）

GRPR 是一種 G 蛋白偶聯受體，在胃和胰腺等非惡性組織中生理性表達，在前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃腸道癌等多種癌癥中過表達 [143]。GRPR 靶向 TRT 對于 PSMA 表達有限或對標準治療（SOC）耐藥的前列腺癌患者特別有前景 [100,144]。臨床研究已測試了 GRPR 靶向放射性藥物，包括??Ga - RM2 和??Ga - NeoB，這些藥物在成像中顯示出潛力，病灶檢測譜與 1?F - FDG 和??Ga - PSMA 互補 [101,144-146]。

在 TRT 應用中，GRPR 拮抗劑通常優于激動劑，因為它們具有更好的腫瘤保留、更低的內化和有利的生物分布。GRPR 在胰腺中的表達會導致劑量限制性毒性，盡管一些 GRPR 靶向放射性配體從胰腺中的清除速度比從腫瘤中更快，從而實現有利的腫瘤與胰腺攝取比。因此，在前列腺癌小鼠模型中，1??Lu - NeoB 和 1??Lu - RM2 拮抗劑均顯示出顯著的腫瘤攝取，且無靶向腫瘤外胰腺毒性 [147,148]。首次人體 NeoRay 試驗目前正在評估 1??Lu - NeoB 在晚期 GRPR 陽性實體瘤患者中的安全性和療效（NCT03872778）。1??Lu - NeoB 還在與瑞博西利 - 氟維司群（NCT05870579）或卡培他濱（NCT06247995）聯合治療轉移性雌激素受體陽性、HER2 陰性乳腺癌患者的試驗中進行測試。涉及轉移性 CRPC 患者的 I-II 期 COMBAT 試驗展示了 GRPR 靶向的多功能性，尤其是在不適合接受 1??Lu - PSMA-617 治療的患者中。該試驗結合了兩種 GRPR 靶向放射性藥物，采用治療診斷學方法：??Cu - SAR-BBN 用于成像，??Cu - SAR-BBN 用于抗腫瘤活性 [149]。高親和力 GRPR 拮抗劑配體 AMTG 的 1??Lu標記和 1?1 Tb標記版本的開發，進一步擴大了利用該靶點的 TRT 選擇，臨床前數據表明，由于 1?1 Tb的俄歇電子和轉換電子的短程發射， 1?1 Tb - AMTG 的抗腫瘤活性可能優于 1??Lu - AMTG，這些電子可直接向腫瘤細胞膜遞送高輻射劑量；這一概念的臨床驗證仍在等待中 [150,151]。

4.2.2 激肽釋放酶 2（Kallikrein 2）

激肽釋放酶 2 表現出前列腺限制性表達，在前列腺癌細胞中顯著上調。這一靶點已成為解決 PSMA 靶向 TRT 的靶向腫瘤外效應和 / 或靶向 PSMA 陰性病灶的戰略替代方案 [139]。與 PSMA 不同，激肽釋放酶 2 的表達會隨著雄激素受體信號的激活而增加 [152]，使其成為 PSMA 靶向 TRT 后疾病進展患者的有前景靶點。一項在前列腺癌患者中測試放射性標記的抗激肽釋放酶 2 抗體 22?Ac - h11B6 的 I 期試驗顯示出持久的生化和影像學應答，盡管劑量相關的血小板減少和間質性肺病是令人擔憂的不良事件（AEs）[153]。

4.2.3 CCK2R

膽囊收縮素 2 受體（CCK2R）在甲狀腺髓樣癌（MTC）和小細胞肺癌（SCLC）等惡性腫瘤中過表達。I 期 GRAN-T-MTC 試驗在 MTC 患者中測試了 111 銦 - CP04，結果顯示腫瘤攝取顯著（檢出率 81%），優于傳統成像 [154]。盡管腎臟和膀胱的輻射暴露具有劑量限制性，但聯合輸注琥珀酰明膠可使腎臟劑量降低 53%。CCK2R 靶向放射性核素治療的早期臨床前研究已證明腫瘤靶向性和配體穩定性，如在小鼠模型中使用 1??Lu - DOTA-MGSS 所示 [155]。一項使用 1??Lu - PP-F11N 的首次人體試驗在 MTC 患者中證實了腫瘤特異性攝取和有利的生物分布 [156]，盡管由于配體蛋白水解降解快等挑戰，進一步的臨床開發已停滯 [157]。在一項試點試驗中，患者在 TRT 前接受內肽酶抑制劑，結果顯示 1??Lu - PP-F11N 穩定，腫瘤吸收劑量增加 [157]。

4.2.4 NTSR1

神經降壓素受體 1（NTSR1）是一種參與胃腸功能（如運動和分泌）的 G 蛋白偶聯受體，在胃腸道的多種惡性腫瘤中顯著過表達，包括胰腺導管腺癌（PDAC）和結直腸癌（CRC）[158]。NTSR1 靶向拮抗劑 1??Lu - 3BP-227 已在 PDAC 患者中作為挽救治療進行了測試 [159]。盡管存在腎臟相關的劑量限制，但該方法被認為具有耐受性，并顯示出一些療效跡象（納入的 6 例患者中有 1 例部分應答），支持 NTSR1 靶向 TRT 的可行性 [159]。多項 NTSR1 靶向放射性核素治療目前正在臨床前研究中 [160]，放射性標記的 NTSR1 拮抗劑 22?Ac - FPI-2059 已在一項涉及實體瘤患者的 I 期試驗中進行了測試（NCT05605522）。

4.2.5 CEA

癌胚抗原（CEA）是一種在多種腫瘤類型（包括結直腸癌（CRC））中過表達的細胞表面糖蛋白，歷史上被視為放射性核素治療的重要靶點。2017 年發表結果的一項 II 期試驗在結直腸癌（CRC）患者中測試了放射性標記的抗 CEA 抗體 131 I - 拉貝珠單抗，結果顯示在輔助治療場景中總生存期（OS）顯著改善，但強調需要謹慎給藥，因為約 22% 的患者出現 4 級血液毒性，且發生繼發性骨髓增生異常綜合征 [161]。測試新型抗 CEA 單域抗體的成像研究顯示出有利的藥代動力學 [162,163]，而抗 CEA 抗體 M5A 的 22?Ac標記版本和??Y標記版本已分別在臨床前研究和 I 期臨床試驗中進行了測試，結果值得進一步測試 [164]。

4.2.6 CXCR4

CXCR4 是一種在多種腫瘤類型中過表達的趨化因子受體，正成為治療血液系統惡性腫瘤和選定實體瘤的 TRT 方法的潛在靶點。在一大群患有各種癌癥的患者中，使用 CXCR4 靶向放射性配體??Ga - 噴替沙星進行成像，與傳統成像相比，增強了 CXCR4 陽性病灶的檢出 [166]。治療對應物（包括 1??Lu - 噴替沙星和??Y - 噴替沙星）在臨床試驗中顯示出療效，尤其是在血液系統癌癥患者中 [167]，在一個小隊列（n=6）的重度預處理多發性骨髓瘤（MM）患者中，客觀緩解率（ORR）為 83%。盡管如此，血液毒性的高發生率 [167] 和 CXCR4 在實體瘤中表達的可變模式 [168] 仍然是該方法廣泛應用的障礙。整合自體或異基因干細胞移植（SCT）的策略可能有助于減輕血液毒性，但將 1??Lu - 噴替沙星的使用限制在干細胞移植（SCT）可行的場景中。基于受體圖譜的適應性劑量方案可能改善接受這種 TRT 的實體瘤患者的結局。正在進行的多中心試驗（NCT06356922、NCT06132737）和 α 粒子發射體的納入（NCT05557708）將有助于闡明 CXCR4 靶向 TRT 的臨床潛力。

4.2.7 免疫細胞表面抗原

免疫細胞上表達的表面抗原已被有效用作 TRT 的靶點，尤其是在血液系統惡性腫瘤中。多種譜系特異性標志物（包括 CD38、CD33、CD22、CD66、CD45、CD37 和 CD30）已成功通過放射性標記抗體進行靶向。I 期試驗正在評估放射性標記的抗 CD38 抗體 22?Ac - 達雷妥尤單抗治療多發性骨髓瘤（MM）患者（NCT05363111）和放射性標記的抗 CD33 抗體 22?Ac - 林妥珠單抗治療急性髓系白血病（AML）患者（NCT03867682）的效果，重點是優化劑量和減輕血液毒性。在另一項測試 22?Ac - 林妥珠單抗治療急性髓系白血病（AML）患者的 I 期試驗中，最大耐受劑量確定為 111 千貝可 / 千克，該治療被認為具有安全性并顯示出早期治療潛力，63% 的可評估患者的外周血原始細胞被清除，67% 的患者的骨髓原始細胞減少，盡管未誘導完全緩解 [169]。在臨床試驗中，在干細胞移植（SCT）前接受調理治療的患者中，使用??Y標記的抗 CD66 或抗 CD45 抗體，可在靶向骨髓輻射的同時保護非造血器官，精確的劑量測定是最大限度減少肝毒性的關鍵 [170,171]。

盡管測試22?釷標記的抗 CD22 抗體埃普妥珠單抗 [172] 和放射性標記的抗 CD37 抗體 1??Lu - 利洛托單抗薩替沙坦的初步試驗結果似乎令人鼓舞，但由于研究目標未達成、療效有限且應答持續時間短，這些放射性核素治療的開發未進一步推進，因此可能缺乏市場可行性。最后，研究人員目前正在開發 1?1 Tb標記的 CD30 靶向放射性核素治療，用于治療淋巴瘤 [174]。

4.2.8 RTKs

盡管 RTK 靶向方法存在已知局限性（包括旁路耐藥機制的發展），但 RTK 在多種癌癥中的頻繁過表達使其成為 TRT 的有效靶點。基于曲妥珠單抗重定位的 HER2 靶向放射性核素治療，在一項涉及 HER2 陽性（n=6）和 HER2 陰性（n=4）乳腺癌患者的小隊列研究中，證實了 HER2 特異性腫瘤靶向，支持 TRT 的可行性，盡管其延長的半衰期需要與長壽命發射體配對 [14]。新型 HER2 靶向單域抗體（sdAb）基構建體（如 131 I - HER2-VHH1-CAM-H2）具有有利的藥代動力學特征，攝取水平具有臨床意義，且安全性可接受，骨髓被確定為潛在的劑量限制性器官 [175]。正在進行的 I 期 HEAT 試驗正在晚期實體瘤患者中測試另一種 HER2 靶向單域抗體（sdAb）1??Lu - RAD202（NCT06824155）。同時，在小鼠模型中的研究表明，基于 HER2 靶向支架的親和體，與腫瘤相比，在非靶組織中的清除更快，具有有利的藥代動力學特征 [176]。基于 HER2 靶向治療在乳腺癌和胃癌治療中的成功，HER2 靶向 TRT 可能帶來臨床機會，盡管需要進一步驗證和提高腫瘤及血腦屏障穿透性的策略，以有效治療腦轉移，才能采用這些策略。

包含單特異性抗 EGFR 抗體的 TRT 在臨床前研究中顯示出一定前景 [177]，但面臨 EGFR 快速轉運和表達異質性的挑戰，需要進一步優化配體。一項 I 期試驗正在晚期實體癌患者中測試標記的雙特異性抗體 22?Ac - FP1-2068 對 EGFR 和 MET 的雙靶向效果。在肺癌小鼠模型中對另一種 EGFR×MET 雙特異性抗體 1??Lu - 阿米萬他單抗的研究顯示，其優先在腫瘤組織中攝取，表明該方法對 EGFR 外顯子 20 突變的非小細胞肺癌患者具有治療潛力 [179]。

最后，放射性標記的抗 IGF-1R 抗體 22?Ac - FPI-1434 和 111 銦 - FPI-1547 具有有利的腫瘤與非惡性器官劑量比，使其適合基于成像的患者選擇和治療應用。事實上，一項試驗表明，在給予 111 銦 - FPI-1547 之前，預先給予未標記的抗 IGF-1R FPI-1175 抗體，可增加全身暴露并有利地改變劑量測定 [180]。這種 “未標記 - 標記” 方法的安全性和療效評估正在進行中 [180]。

4.2.9 整合素

一些整合素在癌細胞中過表達，如整合素αvβ6 和 αvβ8，它們與包括胰腺導管腺癌（PDAC）、肺癌和乳腺癌在內的上皮癌相關，因此正成為有前景的 TRT 靶點。在小鼠模型和人類中測試放射性標記的 αvβ6 靶向肽??Ga - 環肽和??Ga - Trivehexin 的成像研究，證實了這些放射性配體的腫瘤特異性攝取 [181,182]。對另一種 αvβ6 靶向肽??Ga - DOTA-5G 及其白蛋白修飾的治療對應物 1??Lu - DOTA-ABM-5G 的首次人體評估證實，??Ga - DOTA-5G 能夠有效檢測胰腺導管腺癌（PDAC），且 1??Lu - DOTA-ABM-5G 在這些腫瘤中保留，無嚴重不良事件（AEs）[183]。盡管 αvβ6 相比其他整合素具有優勢（如其在正常組織中的高度限制性表達和在上皮癌細胞上的均勻過表達 [184]），但利用該靶點的 TRT 應用在臨床試驗中仍未得到充分探索。臨床前研究還表明，αvβ8 整合素靶向放射性藥物??Ga - Triveoctin 在成像研究中具有潛力 [185]。相比之下，靶向層粘連蛋白結合 α6β4 和 α6β1 整合素的方法面臨特異性和結構相似性挑戰，限制了其轉化潛力 [186]。

4.2.10 粘蛋白

粘蛋白糖蛋白通常在導管上皮細胞中表達。這些蛋白在 TRT 中受到越來越多的關注，尤其是粘蛋白 1（在胰腺導管腺癌（PDAC）、乳腺癌和卵巢癌中過表達）。III 期 PANCRIT-1 試驗在轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者中測試了將放射性標記的抗粘蛋白 1 抗體??Y - 克立伐珠單抗四嗪添加到吉西他濱中的效果，結果顯示總生存期（OS）無獲益（NCT01956812），導致試驗早期終止 [187]，并凸顯了粘蛋白 1 表達可變、腫瘤穿透性差和缺乏基于成像的患者選擇等挑戰。粘蛋白 1 的結構復雜性（其分泌的氨基末端結構域和膜結合的羧基末端結構域）使靶向方法變得復雜，但也強化了癌癥特異性表位的治療潛力。這些表位源于粘蛋白 1 氨基末端結構域內可變數量串聯重復區域的異常糖基化，這種異常糖基化發生在惡性轉化過程中，導致正常隱蔽的肽基序（如精氨酸 - 脯氨酸 - 丙氨酸 - 脯氨酸序列）暴露，該序列可被 C595 抗體識別。這種癌癥特異性表位在正常組織中極少表達，但在超過 90% 的胰腺導管腺癌（PDAC）中高度表達 [188]。值得注意的是，測試 1??Lu - DOTA-C595 的臨床前研究顯示出令人鼓舞的結果 [189]。同樣，靶向已確立的卵巢癌生物標志物粘蛋白 16 的 1??Lu - CHX-A''-DTPA-huAR9.6，在小鼠模型中具有抗腫瘤活性 [190]。然而，粘蛋白 16 是一種分泌型抗原，會降低靶點可利用性。需要膜結合粘蛋白 16 靶向放射性配體或雙特異性抗體等策略來增強結合。

4.2.11 間皮素

間皮素通常在非惡性間皮細胞中表達，在間皮瘤、胰腺導管腺癌（PDAC）和卵巢癌中過表達，因此是一個相關的癌癥靶點。測試標記的抗間皮素抗體（如 22?釷 - 間皮素 [191]、1??Lu - 阿馬妥珠單抗 [192] 和 211 砹 - ET210（參考文獻 [193]））的臨床前研究，證實了高腫瘤特異性、抗腫瘤活性和最小的脫靶毒性。然而，在晚期間皮瘤、漿液性卵巢癌或胰腺導管腺癌（PDAC）患者中，放射性標記的間皮素靶向抗體 22?釷 - 阿奈妥珠單抗科利西坦的臨床開發未超過 I 期（NCT03507452）。相應試驗的結果表明，盡管安全性特征可控，但該研究遇到了關鍵局限性，包括抗藥物抗體的高發生率，這顯著影響了藥代動力學，阻礙了劑量擴展 [194]。這些局限性因基于抗體的間皮素靶向治療相關的更廣泛、內在挑戰而進一步加劇，包括抗原表達異質性、腫瘤穿透性有限以及靶向腫瘤外毒性的風險。

4.2.12 FRα

葉酸受體α（FRα）在卵巢癌、肺癌或乳腺癌等癌癥中過表達。該受體是利用受體介導的內吞作用向癌細胞遞送治療性葉酸連接放射性核素治療的關鍵靶點。臨床前研究證實了 FRα 連接的 TRT（如 1??Lu - DOTA - 葉酸和 1?1 Tb - DOTA - 葉酸）的腫瘤攝取和保留前景良好，后者由于其結合的 β 粒子發射以及俄歇電子和轉換電子發射，在較小腫瘤中顯示出更優的抗腫瘤活性。放射性標記的 FRα 偶聯物 1??Lu - EVS459 已在一項涉及卵巢癌或肺癌患者的 I 期臨床試驗中進行了測試（NCT06376253），而基于葉酸的偶聯物 1??Lu - FRαTM 和 22?Ac - FRαTM 仍在臨床前評估中。

4.2.13 MC1R

黑素細胞刺激素受體（MC1R）在黑素細胞中表達，在黑色素瘤中過表達。臨床前研究表明，源自 α- 黑素細胞刺激素（αMSH）肽的放射性配體，例如，68Ga 標記的αMSH197 以及 155Tb/161Tb-冠醚-αMSH 放射治療診斷配對劑 198 在黑色素瘤模型中具有高攝取率，而 177Lu-CCZ01158 在這種惡性腫瘤的小鼠模型中具有抗腫瘤活性 199。MC1R 靶向的 2?3 鉛 /212 Pb - VMT01 α 粒子發射治療診斷對 [200] 正在一項 I-II 期試驗中作為單藥治療或與納武利尤單抗聯合治療黑色素瘤（NCT05655312），并獲得了 FDA 快速通道指定。中期結果表明，在 111 MBq和 185 MBq劑量下，212 Pb - VMT01 具有安全性和耐受性，在 111 MBq劑量組中，3 名受試者中有 1 名達到確認的客觀應答，3 名受試者均實現了長期疾病穩定。基于這些結果，試驗將在具有潛在免疫刺激作用的更低給藥活度（55.5 MBq）下進行擴展，包括單藥治療和與納武利尤單抗聯合治療兩種方案。此外，另一種 MC1R 靶向放射性核素治療藥物225Ac-MTI-201，正在一項針對轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的 I 期試驗中進行測試，初步結果顯示其安全性特征良好。

4.2.14 Nectin 4

Nectin 4 是一種在成年非惡性組織中低表達，但在尿路上皮癌、乳腺癌和肺癌等多種實體瘤中高表達的細胞黏附分子。由于靶向 nectin 4 的抗體藥物偶聯物（ADC）恩諾單抗維汀（enfortumab vedotin）已獲批用于尿路上皮癌患者的臨床治療，且針對放射性標記 nectin 4 配體68Ga-N188 在實體瘤患者中的成像試驗取得了良好結果，目前該靶點已成為研究熱點。

研究人員已在臨床前研究中對恩諾單抗維汀改造而成的 PET 顯像劑，以及抗 nectin 4 抗體 N4MU01 的放射性標記版本進行了測試。此外，AKY-1189 是一種新型首創放射性標記 nectin 4 靶向微型蛋白，在一項納入 20 例轉移性尿路上皮癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌和非小細胞肺癌患者的成像研究中，68Ga-AKY-1189 展現出顯著的腫瘤攝取量和良好的生物分布。這些發現為多中心 Ib 期 NECTINIUM-2 臨床試驗（編號 NCT07020117）的啟動提供了支持，該試驗采用225Ac-AKY-1189 治療 nectin 4 陽性轉移性實體瘤患者，患者篩選基于64Cu-AKY-1189 PET-CT 成像結果。

4.2.15 Delta 樣配體 3（DLL3）

Delta 樣配體 3（DLL3）是一種 Notch 通路抑制性配體，在高級別神經內分泌腫瘤和小細胞肺癌中細胞表面異常表達，已成為極具潛力的治療靶點。在 Notch 通路成員中，DLL3 的顯著特點是其在癌癥中的細胞表面定位特性 —— 這與該配體在非惡性組織中主要定位于細胞內的表達模式形成鮮明對比，從而為選擇性靶向干預提供了可能。DLL3 的治療相關性進一步得到了以下事實的證實：靶向 DLL3 的雙特異性 T 細胞銜接器（BiTE）藥物 tarlatamab 已獲批用于廣泛期小細胞肺癌的治療。

一項針對小細胞肺癌或神經內分泌前列腺癌患者的首次人體成像試驗，對放射性標記的抗 DLL3 抗體89Zr-DFO-SC16.56 進行了評估，結果顯示該抗體具有強烈的腫瘤特異性攝取；同時，在這些癌癥類型的小鼠模型中進行的臨床前研究表明，治療性 DLL3 靶向放射性配體具有抗腫瘤活性。目前，兩項 I 期試驗正在評估 α 粒子發射放射性配體225Ac-ETN029（編號 NCT07006727）和225Ac-ABD147（編號 NCT06736418）在小細胞肺癌和神經內分泌腫瘤等晚期 DLL3 表達實體瘤中的療效，結果尚待公布。此外，靶向 DLL3 的小型工程化錨蛋白重復蛋白（DARPin）藥物212Pb-DLL3-DARPin，在小細胞肺癌小鼠模型中也展現出抗腫瘤活性，這表明 DLL3 靶向 TRT 具有治療潛力，但仍需更多臨床證據加以證實。

4.2.16 罕見癌癥中的靶點

針對罕見惡性腫瘤中表達的蛋白質的 TRT 方案正處于積極的臨床研發階段。其中一個靶點是 L 型氨基酸轉運體 1（通常稱為 LAT1），該轉運體在多種非惡性組織以及中樞神經系統癌癥和多發性骨髓瘤中表達，通過轉運必需氨基酸促進腫瘤生長。由于 LAT1 能夠使放射性配體穿過血腦屏障，因此成為中樞神經系統疾病的理想靶點。

一項臨床概念驗證研究對全身性給予 4-L-[131I] 碘代苯丙氨酸（4-L-[131I] iodo-phenylalanine）的療效進行了測試，結果顯示該藥物具有一定療效且未檢測到毒性，這推動了兩項 I 期試驗的開展 —— 這些試驗評估該 TRT 方案聯合標準治療在復發性（IPAX-1 試驗）或新診斷（IPAX-2 試驗，編號 NCT05450744）膠質母細胞瘤患者中的療效。IPAX-1 試驗已提供了早期證據，證實該方案具有選擇性腫瘤靶向性和可接受的安全性特征。此外，4-[211At] 砹代 - L - 苯丙氨酸（4-[211At] astato-L-phenylalanine）作為 4-L-[131I] 碘代苯丙氨酸的 α 粒子發射類似物，已獲得美國 FDA 授予的孤兒藥資格認定，用于多發性骨髓瘤的治療，這凸顯了該藥物作為新型 TRT 方案治療該惡性腫瘤的潛力。

P 物質受體（通常稱為神經激肽 1 型受體，NK1R）在特定神經元群體中表達，是治療膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤等罕見神經腫瘤的潛在靶點。早期階段試驗對局部給予放射性標記的 P 物質類似物（225Ac-DOTA-SP216 和213Bi-DOTA-SP217）治療膠質母細胞瘤患者的療效進行了測試。然而，觀察到的總生存期結果并不理想，且該治療方案面臨后勤挑戰（尤其是213Bi半衰期較短的問題），這凸顯了在治療策略和可行性方面仍需進一步改進。

雙唾液酸神經節苷脂 GD2（Disialoganglioside GD2）在神經母細胞瘤和軟腦膜轉移灶中高表達，因此也是包括兒童癌癥（治療選擇有限）在內的罕見神經系統惡性腫瘤的治療靶點。研究人員已在神經腫瘤患者中對放射性標記的抗 GD2 抗體131I-3F8 及其人源化版本那昔妥單抗（naxitamab）進行了臨床評估。在一項 II 期試驗中，對髓母細胞瘤患者進行腦室內給予131I-3F8 治療，結果顯示該方案具有良好的劑量測定結果，患者中位總生存期為 24.9 個月，其中影像學和細胞學緩解的患者比影像學可測量疾病的患者獲益更顯著。在骨肉瘤小鼠和犬模型中的臨床前研究表明，225Ac- 那昔妥單抗具有抗腫瘤活性。此外，研究人員還開發了一種基于自組裝 - 解組裝抗體（SADA）的 GD2 靶向構建體，該構建體采用新型兩步 TRT 方案治療 GD2 陽性腫瘤 —— 首先給予四聚體形式的抗體以結合 GD2 表達病灶，未結合的抗體分子會發生解組裝并快速清除；隨后輸注177Lu-DOTA，該物質會與腫瘤局部的抗體結合，實現精確的輻射遞送。目前，一項針對 GD2 陽性實體瘤患者的 I 期試驗計劃評估 SADA 平臺的潛力（臨床試驗編號 NCT05130255）。

                               END                                

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